Колаген типу II

Неденатурований колаген типу II (UC-II®) для підтримки функції суглобів: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо – контрольоване дослідження за участю здорових добровольців Вплив фізичних навантажень на колінні суглоби може викликати локалізований біль та тугорухливість, які є відмінною особливістю патологічного запального захворювання. Було виявлено, що у собак, які зазнають напружених бігових навантажень, відбуваються значні втрати суглобового хряща та глікозаміногліканів. Такі дослідження показують, що фізичні навантаження можуть викликати деякі фізіологічні процеси, аналогічні до тих, що відбуваються при артриті. Справді, дослідження in vitro довели досвідченим шляхом, що багато хто з цитокінів, що беруть участь у виникненні та прогресуванні ревматоїдного артриту (РА) і остеоартритом (ОА), мабуть, регулюють ремоделювання нормального колінного позаклітинного матриксу (ECM) , що відбувається після навантаження. Під час напруженої механічної стимуляції нормальних хондроцитів у статичних умовах їх фізіологія зміщується у бік розпаду ECM, на що вказує підвищуюча регуляція декількох металопротеїназ (ММР), таких як ММП-13, а також фактора некрозу пухлини (TNF)-α, інтерлейкіну ) -1β, ІЛ-6, а також різних аггреканів. Дана катаболічна відповідь in vitro опосередковується змінами у фосфорилуванні, експресії або транслокації кількох транскрипційних факторів у ядро ​​клітини, таких як NF-kB, р38 МАРК, Akt та ERK. Для порівняння, нормальні хондроцити виробляють протизапальний цитокін IL-4, коли механічно стимулюються в помірних та динамічно змінних умовах.Секреція цієї аутокринної молекули не тільки допомагає у переході метаболізму хондроцитів до синтезу аггрекану та типу II колагену, вона також пригнічує вироблення оксиду азоту (NO) та різних ММР та аггреканів. Цей висновок підтверджується відкриттям того, що попередня обробка сильно стислих нормальних хондроцитів IL-4 послаблює їхню катаболічну відповідь. Це свідчить про те, що IL-4 відіграє ключову роль понижувальної регуляції процесів ремоделювання, відновлення гомеостазу суглобового хряща, а також зменшення апоптозу хондроцитів після напруженого механічного навантаження. Хондроцити, що піддаються механічному впливу, також виробляють низку інших молекул, що беруть участь у запальній реакції, у тому числі простагландин Е2, оксид азоту (NO), та фактор росту ендотелію судин. Це прозапальні молекули, які, у поєднанні з TNF-α, IL-6 та IL-1β, призводять до локалізованої та тимчасової запальної відповіді, яка є частиною нормального процесу відновлення того, що відбувається в колінних суглобах, служить для регуляції процесу ресмоделювання. Островський та ін. показали, що здорові люди виділяють у 27 разів більш високі концентрації протизапального цитокіну IL-10 після проходження марафону, порівняно з нормальним рівнем IL-10 в крові. Цей висновок не дивний, враховуючи, що ці люди також показують помітне зростання рівня прозапальних цитокінів TNF-α, IL-1β і IL-6. Таким чином, мабуть, у здорових людей, які перенесли напружене фізичне навантаження, у процесі відновлення індукція прозапальних цитокінів компенсується синтезом протизапальних агентів.Ця думка підтверджується спостереженням на хрящових експлантатах від здорових добровольців, що IL-10 знижує катаболічний ефект IL-1β та TNF-α і цей ефект посилюється шляхом об'єднання IL-10 з IL-4. Інший білок, який виробляється хондроцитами, що динамічно стискаються, це трансформуючий фактор росту (TGF) -β.Li TF, O'Keefe RJ, Chen D: TGF-beta signaling in chondrocytes. Front Biosci 2005, 10: 681-688. Цей чинник виділяється багатьма типами клітин і, як відомо, втручається у клітинний цикл і припиняє диференціювання [19]. Що стосується хондроцитів, TGF-β in vitro індукує проліферацію клітин та уповільнює термінальне диференціювання у гіпертрофованих клітинах. Численні дослідження показали, що TGF-β змінює in vitro катаболічний вплив різних прозапальних цитокінів на нормальні хондроцити, а також хондроцити, взяті у донорів з РА та ОА. Отримані дані, що обговорюються вище, ведуть до нового комплексного погляду на фізіологію суглобів. Вони говорять про те, що багато біологічних процесів, що відбуваються в колінних суглобах, які постраждали від РА і ОА, також беруть участь у підтримці здорових колін. Тому доцільно перевірити ефективність натуральних добавок або компонентів, які показали здатність зменшувати болі в суглобах при РА і ОА, як можливі кандидати для лікування дискомфорту в суглобах, який іноді виникає в результаті фізичних навантажень у здорових осіб. UC-II є природним компонентом, який містить глікозильований, неденатурований колаген II типу. Попередні дослідження дослідним шляхом довели, що малі дози UC-II покращують здоров'я суглобів при ОА та РА.Тонг та ін, показали, використовуючи моделі in vivo колаген-індукованого артриту (CIA), що споживання мікрограмів неденатурованого колагену типу II значно зменшує рівень циркулюючих цитокінів, що можливо, служить для зменшення частоти та тяжкості нападів артриту , Можливість змінювати імунітет за допомогою їжі, або антигенів, називається оральною толерантністю. Це нормальний безперервний фізіологічний процес, який захищає травний тракт від несприятливого імунологічного впливу. Дослідження механізму його дії показало, що це явище Т-опосередковано кількома типами клітин, що виділяють IL-10 та TGF-β. Крім того, було показано, що цей ефект носить тимчасовий характер, що вимагає, щоб їжа або антиген споживалися безперервно, щоб підтримувати толерогенний стан. Враховуючи ці дані, а також наше сучасне розуміння ролі різних цитокінів у нормальній фізіології суглобів, було висловлено припущення, що добавки з UC-II можуть полегшити дискомфорт у суглобах та відновити їхню функцію у здорових суб'єктів. Метою рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження була оцінка впливу UC-II на функцію коліна у здорових суб'єктів без попереднього артриту в анамнезі, які відчували біль у коліні при напруженому фізичному навантаженні. Основним показником ефективності для оцінки функції колінного суглоба були вимірювання гнучкості, яка визначається за амплітудою рухів (ROM) за допомогою гоніометрії.

Обґрунтування дослідження

UC-II містить запатентовану форму неденатурованого колагену типу II, одержаного з грудини курки. Попередні доклінічні та клінічні дослідження підтверджують безпеку та ефективність UC-II для зниження дискомфорту при остеоартриті та ревматоїдному артриті.Метою даного дослідження було оцінити ефективність та переносимість UC-II для контролю функції суглобів та зменшення болю в суглобах внаслідок фізичних навантажень у здорових осіб.

Методи

Данное рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено на здорових піддослідних, які не мали в анамнезі артриту або болю в суглобах у спокої, але відчували дискомфорт у суглобах після фізичної активності. П'ятдесят п'ять осіб, які повідомили про біль у коліні після участі у стандартному тесті продуктивності на біговій доріжці, були рандомізовані для отримання плацебо (n = 28) або UC-II (40 мг на день, п = 27) продукту протягом 120 днів. Функціональність суглоба оцінювалася зі зміни ступеня згинання та розгинання в колінному суглобі, а також вимірювання часу відчуття болю в суглобах та відновлення після напруженого навантаження на біговій доріжці.

Результати

Після 120 днів прийому добавок, випробувані в групі UC-II показали статистично значуще поліпшення розгинання в колінному суглобі в порівнянні з плацебо (81,0 ± 1.3º проти 74,0 ± 2.2º; р = 0,011) і з вихідними даними (81, 0±1.3º проти 73,2± 1.9 º; UC-II когорта також продемонструвала статистично значущу зміну середнього розгинання в колінному суглобі на 90 день (78,8±1.9º проти 73,2±1.9º, р=0,045) порівняно з вихідним рівнем. Жодних істотних змін у розгинанні колінного суглоба не спостерігалося у групі плацебо у будь-який час. Було також зазначено, що група UC-II тренувалася довше, перш ніж зазнала першого дискомфорту в суглобах на 120 день (2,8 ± 0,5 хв, р = 0,019), порівняно з вихідним (1,4 ± 0,2 хв ). Навпаки, жодних суттєвих змін не спостерігалося у групі плацебо.У ході дослідження побічних явищ не спостерігалося. На закінчення дослідження, п'ять осіб у групі UC-II не повідомили про жодний біль під час або після виконання протоколу на біговій доріжці (р = 0,031, у рамках тренування) порівняно з одним випадком у групі плацебо .

Висновки

Щоденне додавання 40 мг UC-II добре переноситься і призводить до покращення розгинання колінного суглоба у здорових суб'єктів. UC-II також продемонстрував здатність збільшувати безболісний період при напруженому фізичному навантаженні та полегшувати біль у суглобах, який іноді виникає в результаті такої діяльності.

Джерела

1. ↑ Shek PN, Shephard RJ: Physical exercise як людський model обмеженого inflammatory response. Can J Physiol Pharmacol 1998, 76:589-597.
2. ↑ Kiviranta I, Tammi M, Jurvelin J, et al.: Articular cartilage thickness and glycosaminoglycan distribution in canine knee joint after strenuous running exercise. Clin Orthop Relat Res 1992, 283:302-308.
3. ↑ Guilak F: Biomechanical factors in osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011, 25:815-823.
4. ↑ Kawamura S, Lotito K, Rodeo SA: Biomechanics and healing response of the meniscus. Oper Tech Sports Med 2003, 11:68-76.
5. ↑ Ramage L, Nuki G, Salter DM: Signalling cascades в механікотрансдукції: cell-matrix interactions and mechanical loading. Scand J Med Sci Sports 2009, 19:457-469.
6. ↑ Honda K, Ohno S, Tanimoto K. Eur J Cell Biol 2000, 79: 601-609.
7. ↑ Agarwal S, Deschner J, Long P. Arthritis Rheum 2004, 50: 3541-3548.
8. ↑ Berg V, Sveinbjornsson B, Bendiksen S, et al.: Human articular chondrocytes express chemR23 and chemerin; chemR23 promotes inflammatory signalling upon binding the ligand chemerin(21-157). Arthritis Res Ther 2010, 12: R228.
9. ↑ Millward-Sadler SJ, Wright MO, Lee H, et al.: Integrin-regulated secretion of interleukin 4: a novel pathway mechanotransduction in human articular chondrocytes. J Cell Biol 1999, 145: 183-189.
10. ↑ Millward-Sadler SJ, Wright MO, Davies LW, et al.: Mechanotransduction via integrins і interleukin-4 результати в агресивних і matrix metalloproteinase 3 gene expresion в normal, але не osteoarthritic, людські articular chondrocytes. Arthritis Rheum 2000, 43: 2091-2099.
11. ↑ Doi H, Nishida K, Yorimitsu M, et al.: Interleukin-4 downregulates cyclic tensile stress-induced matrix metalloproteinases-13 and cathepsin B expression by rat normal chondrocytes. Acta Med Okayama 2008, 62:119-126.
12. ↑ Yorimitsu M, Nishida K, Shimizu A, et al.: Intra-articular injection interleukin-4 декрети нітричного oxide production chondrocytes and ameliorates subsequent destruction cartilage in instability-induced osteoarthritis in rat knee joints. Osteoarthritis Cartilage 2008, 16:764-771.
13. ↑ van Meegeren ME, Roosendaal G, Jansen NW, et al. Osteoarthritis Cartilage 2012, 20:764-772.
14. ↑ Pufe T, Lemke A, Kurz B, et al.: Mechanical overload induces VEGF in cartilage discs via hypoxia-inducible factor. Am J Pathol 2004, 164: 185-192.
15. ↑ Ostrowski K, Rohde T, Asp S, et al.: Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans. J Physiol 1999, 515 (Pt 1): 287-291.
16. ↑ Allen JL, Cooke ME, Alliston T: ECM stiffness primes the TGFbeta pathway до promote chondrocyte differentiation.Mol Biol Cell 2012, 23:3731-3742.
17. ↑ Bougault C, Aubert-Foucher E, Paumier A, et al.: Dynamic compression of chondrocyte-agarose constructs reveals new candidate mechanosensitive genes. PLoS One 2012, 7: e36964.
18. ↑ Donovan J, Slingerland J: Transforming rostou factor-beta and breast cancer: cell cycle arrest by transforming rostou factor-beta and its disruption in cancer. Breast Cancer Res 2000, 2:116-124.
19. ↑ Roman-Blas JA, Stokes DG, Jimenez SA: Modulation of TGF-beta signaling by proinflammatory cytokines в articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2007, 15:1367-1377.
20. ↑ Loeser RF: Aging and osteoarthritis: роль chondrocyte senescence and aging зміни в cartilage matrix. Osteoarthritis Cartilage 2009, 17:971-979.
21. ↑ van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, et al.: Protection from interleukin 1 induced destruction articular cartilage by transforming row factor beta: Studies in anatomically intact cartilage in vitro and in vivo. Ann Rheum Dis 1993, 52:185-191.
22. ↑ Bagchi D, Misner B, Bagchi M, et al.: Effects of orally administered undenatured type II collagen against arthritic inflammatory diseases: a mechanistic exploration. Int J Clin Pharmacol Res 2002, 22:101-110.
23. ↑ Trentham DE, Dynesius-Trentham RA, Orav EJ, et al. Science 1993, 261: 1727-1730.
24. ↑ Crowley DC, Lau FC, Sharma P, et al.: Safety і efficacy undenatured type II collagen в дослідженні osteoarthritis of knee: а клінічний тріал. Int J Med Sci 2009, 6:312-321.
25. ↑ Tong T, Zhao W, Wu YQ, et al.: Chicken type II collage induced immune balance of main subtype of helper T cells in mesenteric lymph node lymphocytes in rats with collagen-induced arthritis. Inflamm Res 2010, 59:369-377.
26. ↑ Nagler-Anderson C, Bober LA, Robinson ME, et al.: Сприйняття типу II collagen-індукованої arthritis за внутрішньодержавним управлінням soluble type II collagen. Proc Natl Acad Sci USA 1986, 83: 7443-7446.
27. ↑ Brandtzaeg P: 'ABC' of mucosal immunology. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program 2009, 64:23-38. discussion 38–43, 251–7
28. ↑ Weiner HL, da Cunha AP, Quintana F, et al.: Oral tolerance. Immunol Rev 2011, 241:241-259.

Неденатурований колаген II типу: будова, фізіологічна роль, можливість медикаментозної корекції при остеоартриті колінних суглобів

Для цитування: Дидикіна І.С., Дібров Д.А., Нурбаєва К.С. та ін. Неденатурований колаген II типу: будова, фізіологічна роль, можливість медикаментозної корекції при остеоартриті колінних суглобів // Ефективна фармакотерапія. 2020. Т. 16. № 13. С. 8-14.

Неденатурований колаген ІІ типу – основний структурний білок хрящової тканини. Деградація та зменшення кількості колагену II типу асоціюються з розвитком остеоартриту.
У статті розглядається можливість профілактичної корекції вказаних процесів за допомогою біологічно активної добавки неденатурованого колагену II типу (Сустафлекс®), який одержує з хряща грудини курчат (UC-II®). Повний цикл виробництва цього кошти здійснюється у Франції, що гарантує високу якість.Терапевтичні властивості неденатурованого колагену II типу, що входить до складу Сустафлексу, підтверджені у клінічних дослідженнях, які відповідали вимогам належної медичної практики.
Вказується на можливість використання Сустафлексу в комплексній терапії, а також як альтернативний метод лікування остеоартриту.

• КЛЮЧОВІ СЛОВА: колаген II типу, остеоартрит, гонартроз, вітамін С, фібробласт

Неденатурований колаген ІІ типу – основний структурний білок хрящової тканини. Деградація та зменшення кількості колагену II типу асоціюються з розвитком остеоартриту.
У статті розглядається можливість профілактичної корекції вказаних процесів за допомогою біологічно активної добавки неденатурованого колагену II типу (Сустафлекс®), який одержує з хряща грудини курчат (UC-II®). Повний цикл виробництва цього кошти здійснюється у Франції, що гарантує високу якість. Терапевтичні властивості неденатурованого колагену II типу, що входить до складу Сустафлексу, підтверджені у клінічних дослідженнях, які відповідали вимогам належної медичної практики.
Вказується на можливість використання Сустафлексу в комплексній терапії, а також як альтернативний метод лікування остеоартриту.

Хрящ є спеціалізованою аваскулярною і тканиною, що не іннервується, що складається з хондроцитів і синтезованих ними компонентів екстрацелюлярного матриксу (колагену, протеоглікана, неколагенових білків).

Хондроцити – клітини мезенхімального походження, функцією яких є не лише синтез, а й регуляція екстрацелюлярного матриксу, а також забезпечення регенерації у разі ушкодження хряща.Форма, кількість і синтетична активність хондроцитів варіюються в залежності від сигнальних каскадів, що активуються: Wnt-β-катеніну, трансформуючого фактора росту β (TGF-β), фактора росту фібробластів, кісткового морфогенетичного протеїну (BMP) та ін. [1-3].

Протеоглікани мають гідрофільні глікозаміногліканові ланцюги, які утворюють зв'язки з молекулами води та забезпечують компресійну стійкість хряща. Основним протеогліканом вважається аггрекан, на його частку припадає 25% сухої маси хряща. Зв'язуючий білок стабілізує зв'язок аггрекану та гіалуронової кислоти, що дозволяє формувати великі комплекси, що включають до 100 мономерів аггрекану [4].

Колагенові волокна представлені переважно волокнами II, IX та XI типів. За рахунок утворення міцних міжмолекулярних ковалентних зв'язків вони формують в матриксі полімерні мережі. Колагенові волокна забезпечують міцність та розтягнення хряща.

Синтез колагену переважно відбувається всередині фібробласта, за винятком низки стадій, що протікають поза фібробластом. Важливий момент синтезу – реакції гідроксилювання, після яких можливі подальші модифікації, необхідні дозрівання колагену. Каталізують реакції гідроксилювання специфічні ферменти. Так, утворення 4-гідроксипроліну (входить до складу колагену) каталізує пролінгідроксилазу, в активному центрі якої міститься залізо. Фермент активний, якщо залізо знаходиться у двовалентній формі, що забезпечується аскорбіновою кислотою (вітамін C). Дефіцит аскорбінової кислоти порушує процес гідроксилювання, що впливає на подальші стадії синтезу колагену. В результаті синтезується аномальний, більш пухкий колаген.Ці зміни є основою розвитку такого захворювання, як цинга.

У дорослих понад 90% хрящового матриксу представлено колагеном ІІ типу. Це спіралеподібна білкова молекула, що складається з трьох ідентичних α-ланцюгів [4–6]. Зазначені ланцюги кодуються геном COL2A1, при альтернативному сплайсингу якого можуть синтезуватися різні ізоформи колагену II типу [7-9]. Сплайсинг – процес вирізування ділянок молекули РНК лише на рівні транскрипта, у якому виходять білки, частково тотожні, а частково змінені.

В 1999 було встановлено, що ізоформа проколагену IIA типу може взаємодіяти своїм аміно-пропептидним кінцем c TGF-β і BMP-2 [10]. У здоровій хрящовій тканині ознак синтезу колагену IIA відсутні. Однак у пацієнтів з остеоартритом (ОА) виявляється експресія проколагену IIA, найбільш виражена в середній та глибокій зонах хряща [11]. Мутації в гені COL2A1 асоціюються з широким спектром фенотипічних проявів: синдромом Кніста, синдромом Стиклера, внутрішньоматковою загибеллю плода внаслідок ахондроплазії, а також ранніми формами ОА [12, 13].

Важлива роль розвитку ОА відводиться також колагеназам – ферментам, які синтезуються хондроцитами. Вони розрізають волокна колагену II типу на фрагменти, рівні трьох четвертим і однієї четвертої загальної довжини [14].

Саме деградація та зменшення кількості колагену II типу пов'язані з виникненням ОА. Продукт деградації колагену II типу, такий як С-телопептид колагену II типу (CTX-II) є одним з найважливіших маркерів деструкції хряща [15].

Виходячи зі сказаного вище, інтерес до колагену II типу при ОА очевидний.

Для профілактики розвитку та комплексного лікування ОА в Російській Федерації зареєстровано біологічно активну добавку (БАД) неденатурованого колагену II типу, що отримується з хряща грудини курчат (UC-II®), – Сустафлекс®. Повний цикл виробництва цього кошту організований у Франції, що гарантує високу європейську якість. Докази його ефективності та безпеки отримані за дотримання належної медичної практики.

До складу БАД входять неденатурований колаген II типу (UC-II 40 мг), вітамін C (аскорбінова кислота 80 мг), вітамін D₃ (холекальциферол 5 мкг), мідь (бісгліцинат міді 1 мг), марганець (цитрат марганцю 2 мг).

Сустафлекс випускається в капсулах невеликого розміру. Режим застосування – один раз на день.

Необхідно відзначити, що БАД займають проміжне положення між фармакологією (лікарськими засобами) та дієтологією (продуктами харчування), використовуються як додаткове джерело харчових та біологічно активних речовин для оптимізації різних видів обміну речовин, нормалізації та/або поліпшення функціонального стану органів та систем, зниження ризику захворювань, нормалізації мікрофлори шлунково-кишкового тракту та ін. Ця галузь знань має кілька назв, зокрема фармаконутриціологія. В даний час їй приділяється все більша увага у всьому світі.

БАД не визнані повною мірою лікарськими засобами, тому не підпадають під юридичні акти, які контролюють обіг препаратів. Немає і глобальних документів, у яких чітко сформульовані вимоги та вказівки до розробки, випуску та контролю БАД. Наприклад, мелатонін США розглядається як добавка до їжі. Однак у Австралії він є повноцінним рецептурним препаратом.Безрецептурні препарати хондроїтину та глікозаміну, а також їх комбінації у більшості країн відносяться до БАД та продаються у продуктових магазинах. У нашій країні вони зареєстровані як симптоматичні лікарські засоби уповільненої дії для лікування остеоартриту та продаються лише в аптеках.

В даний час США займають лідируюче місце як по виробництву, так і споживанню БАД - близько 90 000 продуктів з обсягом ринку приблизно 30 млрд доларів. На країни Європи припадає приблизно 24% загальної кількості споживаних БАД, Японію – 13%. У добавки до їжі вживає майже половина повнолітнього населення. У Японії 78% жителів включають в раціон і вважають незамінним елементом харчування [16, 17]. Певну складність є аналіз ринку БАД у країнах Сходу. Аліментарна корекція є одним із фундаментальних принципів традиційної східної медицини та міцно пов'язана із соціально-культурними особливостями регіону. Проте щорічний приріст світового ринку БАД на 7% пов'язують з попитом, що постійно збільшується, на них в країнах, що економічно активно розвиваються, таких як Індія та Китай.

У Російській Федерації ринок БАД з 2001 по 2012 р. збільшився у 20 разів. У 2018 р. він становив близько 50 млрд рублів з тенденцією до збільшення темпів продажу в середньому на 4-8% на місяць. При цьому найбільший інтерес споживачі виявляють до вітамінно-мінеральних комплексів та загальнозміцнювальних засобів [16, 18].

Доводиться констатувати, що на даний момент немає єдиної загальноприйнятої міжнародної термінологічної бази визначення БАД.Водночас існують різні класифікації БАД – залежно від складу та фізіологічної дії, способів одержання та форми виробництва.

В Росії при застосуванні БАД орієнтуються на Реєстр лікарських засобів (РЛС) [19], Гігієнічні вимоги безпеки та харчової цінності харчових продуктів [20], методичні вказівки «Харчові продукти та харчові добавки. Визначення безпеки та ефективності біологічно активних добавок до їжі» [21], а також класифікацію District Sales Manager (ЗАТ «Група ДСМ»). Ця група на території нашої країни здійснює моніторинг усіх секторів фармацевтики, відстежує продажі в аптеках нелікарських товарів – лікувальної косметики та парафармацевтики (БАД, діагностичні прилади, засоби особистої гігієни, вироби медичного призначення тощо) [18].

Слід зазначити, що у ревматології накопичено багаторічний досвід використання БАД, до складу яких входить хондроїтин, або глікозамін, або їх комбінація. В даний час вони розглядаються як симптоматичні лікарські засоби уповільненої дії (SYmptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis - SYSADOA), хоча спочатку розцінювалися як харчові добавки. У 2014 р. експерти Європейського товариства з клінічних та економічних аспектів остеопорозу та остеоартриту вперше запропонували, а у 2019 р. доопрацювали єдиний покроковий алгоритм лікування ОА, який успішно впроваджено у багатьох країнах, у тому числі в Росії [22–24].Заради справедливості слід зазначити, що в нещодавно опублікованих (лютий 2020 р.) рекомендаціях Американського коледжу ревматологів щодо ведення хворих на ОА суглобів рук, колінних та тазостегнових суглобів використання глікозаміну, хондроїтину сульфату, а також метотрексату та гідроксихлорохіну [2].

Однак, аналгетична активність SYSADOA не викликає сумнівів. Оцінці ефективності та безпеки хондроїтину та глікозаміну при ОА присвячені систематичні огляди незалежного суспільства Кохрейн. Так, аналгетичний ефект хондроїтину був доведений у більшості плацебоконтрольованих досліджень. З цього можна зробити висновок, що різниця між конвенційними (узгодженими) терапевтичними засобами та альтернативними полягає у ступені підкріплення інформацією, накопиченою у клінічних дослідженнях та систематичних оглядах [26].

Терапевтичні властивості неденатурованого колагену II типу (UC-II®), що входить до складу Сустафлексу, оцінені в низці досліджень – на тваринних моделях, добровольцях та пацієнтах з гонартрозом першої та другої стадії за класифікацією Келлгрена – Лоуренса. Так, при дослідженні гострої токсичності щура Sprague Dawley отримували вказаний вище продукт у дозі 5000 мг/кг протягом 14 днів. Загибелі тварин, клінічних ознак токсичності та патологічних змін з боку внутрішніх органів не виявлено. При вивченні субхронічної токсичності щура Sprague Dawley отримували досліджуваний продукт у дозі 30, 300 або 1000 мг/кг протягом 90 днів. Усі тварини вижили. Істотних змін маси тіла та патологічних змін внутрішніх органів при гістопатологічному дослідженні не виявлено [27, 28].

На тваринних моделях остеоартриту продемонстровано, що після впливу шкідливого фактора застосування неденатурованого колагену призводить до збереження цілісності губчастої речовини кістки, підвищення здатності витримувати навантаження вагою та зменшення формування остеофітів, руйнування хряща [29]. В іншій роботі, також проведеній на щурах, було показано, що прийом неденатурованого колагену II типу протягом 13 днів сприяє достовірно значному зниженню рівня CTX-II у плазмі та сечі, а також підвищенню порога больової чутливості [30].

Ймовірний механізм дії неденатурованого колагену II типу (UC-II®) пов'язаний з феноменом оральної толерантності [31].

Імунологічна толерантність - стан, при якому не розвивається імунна відповідь на власні або чужорідні антигени. Виділяють центральну та периферичну імунну толерантність. Центральна реалізується на етапі розвитку лімфоцитів у тимусі чи кістковому мозку шляхом знищення Т- та В-лімфоцитів, які «пізнають» власні антигени організму. Периферична толерантність розвивається у лімфатичних вузлах чи інших органах та тканинах шляхом інактивації (анергії) чи деплеції зрілих лімфоцитів, які залишили центральні органи імунної системи [32].

Оральна толерантність – одна з форм периферичної толерантності, яка є станом специфічного пригнічення клітинної та гуморальної імунної відповіді на антигени, що надійшли, як правило, пероральним шляхом. Вважається, що цей феномен є захисним механізмом, який запобігає розвитку реакцій гіперчутливості на «безпечні» антигени їжі та бактерії мікробіоти кишечника.Дисрегуляція цього процесу може призвести до розвитку харчової алергії та целіакії [33].

Перший опис оральної толерантності дано HG. Wells та Т.В. Osborne у 1911 р. Так, у морських свинок, які отримували велику кількість кукурудзи, не розвивалася анафілактична реакція до зеїну, основного білка кукурудзи, на відміну морських свинок з іншим раціоном. Надалі було виконано чимало досліджень у цій галузі. Вони продемонстровано, що попереднє надходження антигенів в організм per os призводить до придушення реакцій гіперчутливості до цих антигенів, але введених парентерально [34]. Незважаючи на те, що переважна більшість макромолекул, що споживаються в їжу, розпадаються в шлунково-кишковому тракті, частина антигенів залишаються інтактними і поглинаються в кількості, достатній для того, щоб викликати значні зміни в імунній системі - пригнічується як клітинний, так і гуморальний імунітет [35 ].

Точні механізми розвитку оральної толерантності вивчені до кінця. Головна роль належить інтестинальній імунній системі, яка поділяється на індуктивну та ефекторну. Індуктивна включає пейєрові бляшки та ізольовані лімфоїдні фолікули (GALT-лімфоїдна тканина, асоційована з кишечником), власну платівку слизової оболонки (lamina propria) та мезентеральні лімфатичні вузли. Ефективна – епітелій кишечника, а також lamina propria, де розташовані активовані Т-клітини та плазматичні клітини, що секретують антитіла В індуктивну зону антигени надходять із просвіту кишечника через спеціалізовані М-клітини GALT-системи або дифузією, трансцитозом. Надалі антигени поглинаються дендритними клітинами.Ключову роль у розвитку оральної толерантності відіграють CD103+-дендритні клітини власної платівки слизової оболонки, які фагоцитують антигени, а потім мігрують у мезентеральні лімфатичні вузли. У мезентеральних лімфатичних вузлах CD103+-дендритние клітини продукують ретиноєву кислоту, яка індукує експресію кишкових хомінгових рецепторів α4β7-інтегринів і C-C хемокінового рецептора 9 на антиген-специфічних Т-клітинах СD4+-Т-клітин у Foxp3+-індуковані регуляторні Т-клітини. Т-регуляторні клітини мігрують у власну платівку слизової оболонки, де пригнічують розвиток імунної відповіді шляхом інгібування проліферації Т-клітин та утворення прозапальних цитокінів. Т-регуляторні клітини можуть мати і системний ефект, коли залишають lamina propria і надходять у кровотік [29, 35-40].

Ефективність та безпека неденатурованого колагену II типу (UC-II®) доведено у подвійному сліпому рандомізованому плацебоконтрольованому дослідженні, до якого було включено 55 добровольців. Учасники дослідження не страждали на остеоартрит, проте відчували дискомфорт у колінних суглобах при значному фізичному навантаженні. Випадково їх розділили на дві групи: перша (n = 27) протягом чотирьох місяців отримувала неденатурований колаген II типу в дозі 40 мг, друга (n = 28) – плацебо. Ефективність терапії оцінювали за ступенем згинання та розгинання колінних суглобів, а також часу виникнення дискомфорту у колінних суглобах при навантаженні. У групі неденатурованого колагену відмічено статистично значуще покращення розгинання у колінних суглобах порівняно з групою плацебо (р = 0,011).Крім того, зафіксовано значне покращення розгинання у колінних суглобах щодо вихідних даних (р = 0,002). Час між початком фізичного навантаження та виникненням дискомфорту в колінних суглобах також збільшився (р = 0,019). У групі плацебо статистично достовірної різниці не виявлено. За час прийому препарату побічні ефекти не зареєстровані [41].

DC. Crowley та співавт. порівняли ефективність комбінації хондроїтину та глікозаміну та неденатурованого колагену II типу у 52 хворих на остеоартрит. Їх рандомізували на дві групи. Протягом трьох місяців перша група отримувала 40 мг на добу неденатурованого колагену II типу (UC-II®), друга – 1200 мг на добу хондроїтину сульфату з 1500 мг на добу глікозаміну хлориду. У групі UC-II® зареєстровано більше зниження індексу виразності ОА Університетів Західного Онтаріо та МакМайстра (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index – WOMAC), ніж у групі «хондроїтин та глікозамін» (33 vs 14%). Значне поліпшення WOMAC відзначено як після першого, так і після другого і третього місяців лікування (p

2. Wang W., Rigueur D., Lyons K.M. TGFβ signaling in cartilage development and maintenance // Birth. Defects Res. C Embryo Today. 2014. Vol. 102. № 1. Р. 37-51.

3. Xin W., Heilig J., Paulsson M., Zaucke F. Collagen II регулює chondroycte integrin expression profile and differentiation // Connect. Tissue Res. 2015. Vol. 56. № 4. Р. 307-314.

4. Firestein G.S., Budd R.C., Gabriel S.E. та ін. Kelley & Firestein's Textbook of Rheumatology. Elsevier, 2017 року.