Медіатори запалення

Відомо понад 100 ендогенних молекул, які виконують роль медіаторів запалення, тобто речовин, відповідальних за виникнення чи підтримку тих чи інших запальних явищ. Вони за своїм походженням поділяються на три великі групи: 1) сенсорні нейропептиди, що виділяються із закінчень нервових волокон, що беруть участь у сприйнятті болю; 2) тканинні чи клітинні; 3) плазмові. Сенсорні нейропептиди - субстанція Р, нейропептид У, пептид гена, спорідненого кальцитоніну, і пептид протеїнового гена виділяються вже на першій хвилині після пошкодження, надають потужну судинорозширювальну дію, індукують експресію молекул міжклітинної адгезії на поверхні лейкоцитів та ендотеліальних. Під впливом сенсорних нейропептидів різко посилюється накопичення в осередку запалення нейтрофілів, макрофагів та лімфоцитів та значно зростає їх функція.

Джерелами клітинних медіаторів є різні клітини, що беруть участь у розвитку запалення, а саме: огрядні клітини, гранулоцити, моноцити, активовані макрофаги, лімфоцити, тромбоцити. Якщо лізосоми клітин образно порівнюють зі "стартовими майданчиками", то огрядні клітини називають "двигуном", "мотором" запального процесу. Це пояснюється тим, що опасисті клітини, по-перше, містять велику кількість медіаторів запалення, які звільняються з них на ранніх, початкових етапах становлення запалення. По-друге, огрядні клітини зустрічаються скрізь, де є пухка сполучна тканина, тобто. практично у всіх органах та тканинах.Звільнення БАВ з опасистих клітин відбувається за її дегрануляції, у розвитку якої особливо велика роль лизосомальных ферментів. Дегрануляція опасистих клітин є дуже складний і до кінця не вивчений процес. Цей енергозалежний процес знаходиться під контролем циклічних нуклеотидів - цАМФ та цГМФ. Збільшення вмісту цАМФ у опасистих клітинах, яке спостерігається при впливі p-адреноміметиків, ПГЕ2 та інгібіторів фосфодіестерази — ферменту, що руйнує цАМФ, послаблює, а підвищення концентрації цГМФ (холінергічних речовин IirF2) посилює дегрануляцію огрядних клітин і. У опасистих клітинах містяться у готовій, вже передіснуючій формі такі медіатори запалення, як гістамін, гепарин, ЕХФ, НХФ. При імунологічній стимуляції в опасистих клітинах відбувається активація певних ферментів і знову утворюються додаткові медіатори запалення, такі як МРС-А (суміш лейкотрієнів) та фактор активації тромбоцитів (ФАТ). Всі ці БАВ є головним чином медіаторами імунного запалення, але гістамін відіграє важливу роль у процесах зміни судинної проникності при запальних реакціях будь-якого походження. Гістамін – це медіатор, що відноситься до групи біогенних амінів. Крім опасистих клітин у великій кількості він міститься у базофілах крові. Гістамін відноситься до перших вазоактивних субстанцій, що з'являються незабаром після пошкодження тканин і визначальних початок всього ланцюга подій, що характеризує запалення. Під впливом гістаміну відбувається розширення дрібних судин — артеріол та капілярів у всіх органах та тканинах, за винятком судин легень, у яких гістамін викликає вазоконстрикторний ефект.Гістамін також стимулює скорочувальну активність ендотеліальних клітин, вони округляються і між ними з'являються щілини. викликає спазм гладких м'язів, Зокрема бронхоспазм. В останні роки в науковій літературі з'явилися дані про наявність механізму самообмеження дії гістаміну при його надмірній продукції. Гістамін діє через Н1- та Н2-рецептори. дегрануляцію опасистих клітин та ін.

• 1. Катіонні білки і нейтральні протеази, що звільняються з лізосомальних гранул. самим вони сприяють підвищенню проникності судин.
• 2. Кінінутворюючі протеази нейтрофілів. Під їх впливом з плазмових попередників утворюються лейкокінін, які на відміну від брадикініну активні не тільки в нейтральному, але і в кислому середовищі.
• 3. Активні метаболіти кисню (перекис водню, супероксидний аніон та ін.), що викликають пошкодження тканини та сприяють підвищенню судинної проникності, що полегшує еміграцію лейкоцитів у вогнище запалення.
• 4.Активовані гранулоцити, що виробляють фактор активації тромбоцитів, який є потужним прозапальним агентом та утворюється з фосфоліпідів клітинних мембран. Джерелом ФАТ служать не тільки нейтрофіли, ними є також клітини ендотелію, опасисті клітини, тромбоцити, тканинні макрофаги, моноцити, еозинофіли, базофіли крові. Цей агент, крім активації агрегації тромбоцитів, сприяє агрегації лейкоцитів і цим сприяє прилипання лейкоцитів до ендотелію та його еміграції. Виявляється, агрегати лейкоцитів легше осідають і фіксуються на судинній стінці, ніж одиночні лейкоцити. Крім того, ФАТ сприяє дегрануляції опасистих клітин, підвищує проникність мікроциркуляторних судин, викликає вазоконстрикцію, що веде до ішемії, скорочує гладку мускулатуру бронхів.
• 5. До групи ліпідних медіаторів, що утворюються в місці пошкодження з фосфоліпідів клітинних мембран, належать також простагландини та лейкотрієни. Вони є ейкозаноїдами — похідними поліненасичених (полієнових) жирних кислот клітинних мембран, головним чином арахідонової (ейкозатетраєнової) кислоти. Вивільнення арахідонової кислоти з фосфоліпідів клітинних мембран відбувається під дією лізосомальних фосфогідролаз, зокрема фосфоліпази А2, і служить сигналом запуску арахідонового каскаду, тобто. ланцюги процесів, внаслідок яких утворюються ейкозаноїди різних груп. Метаболізм вільної арахідонової кислоти може відбуватися за циклооксигеназним шляхом за участю простагландинсинтетази, що володіє циклооксигеназною та пероксидазною активністю, або за ліпооксигеназним шляхом під впливом 5-ліпооксигенази.

При циклооксигеназному шляху метаболізму з арахідонової кислоти спочатку утворюються проміжні сполуки — простогландієнові ендоперекиси — ПГС2іПГН2, що перетворюються далі на простагландини 14 типів з різними властивостями. З проміжних простагландинових ендоперекисів може утворитися тромбоксан А2 - речовина, що викликає спазм судин, агрегацію тромбоцитів і сприяє тромбоутворення. Основним джерелом тромбоксану є тромбоцити.

У тканинах, багатих ферментом простациклінсинтетазою (наприклад, неушкоджений ендотелій судин, ендокард), з простагландинових ендоперекисів може утворюватися ПГ12, або простациклін, - речовина, що володіє дією, протилежною тромбоксану, а саме розширює згортання крові, що чинить фібринолітичну дію.

Переважна освіта тих чи інших ейкозаноїдів залежить від різних факторів: виду клітин, ступеня вільнорадикального окиснення та рівня антиоксидантів у них. Ейкозаноїди утворюються не тільки лейкоцитами, а практично клітинами всіх тканин організму.

Ейкозаноїди мають дуже короткий період напіврозпаду, тому є гормонами місцевої дії, які впливають на навколишні клітини.

При запальних процесах найбільше значення мають ПГЕ2, nTF2 та nrD2. Їхня роль при запаленні дуже значуща і складна. Як медіатори запалення вони розширюють судини та прискорюють кровотік у них, підвищують судинну проникність та еміграцію лейкоцитів, беруть участь у формуванні болю. Але вони, крім того, виступають у ролі регуляторів запального процесу.Встановлено, що ПГЕ2 підвищує в опасистих клітинах рівень цАМФ і тим самим гальмує викид медіаторів, послаблюючи розвиток запальної реакції. ПГЕ2 підвищує рівень клітинного цГМФ у клітинах, посилює викид медіаторів та інтенсифікує перебіг запальної реакції. Виняткова роль простагландинів у патогенезі запалення підтверджується тим, що інгібітори ферментів синтезу простагландинів мають виражений протизапальний ефект. На цьому засновано клінічне застосування нестероїдних протизапальних препаратів – ацетилсаліцилової кислоти, ібупрофену, індометацину та ін. Усі вони є інгібіторами простагландинсинтетази.

Ліпооксигеназний шлях перетворення арахідонової кислоти призводить до утворення лейкотрієнів LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, раніше відомих під загальною назвою анафілаксії, що повільно реагує субстанції (МРС-А). Джерелами лейкотрієнів можуть бути клітини різних тканин, що знаходяться в осередку запалення. Лейкотрієни мають виражені хемотаксичні властивості, викликають накопичення лейкоцитів в осередку запалення, збільшують судинну проникність, викликають скорочення гладкої мускулатури судин, бронхів, різко посилюють відділення слизу, беруть участь у формуванні болю.

6. До пускових прозапальних медіаторів належать також багато цитокіни. Останні три десятиліття з моноцитів, тканинних макрофагів і лімфоцитів, що у запальному процесі, виділено низку речовин, які мають широкий спектр біологічних властивостей і що у регуляції багатьох фізіологічних і патологічних процесів. Їхня основна роль зводиться до регуляції міжклітинної взаємодії.За свій широкий спектр біологічної активності їх називають модифікаторами біологічної відповіді, третім (після нейромедіаторів і гормонів) класом сигнальних молекул. До основних цитокінів відносяться колонієстимулюючі фактори, фактори росту, інтерлейкіни, хемокіни, фактор некрозу пухлини та інтерферони. Вони утворюють саморегулюючу «цитокінову мережу», в рамках якої кожен цитокін (або група цитокінів) здатний надавати потенціювальну або інгібуючу дію на інші цитокіни.

Одним із основних класів цитокінів, що беруть участь у розвитку запалення, є інтерлейкіни (ІЛ). Під дією ІЛ, зокрема ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, в осередку запалення відбувається активація як різних типів лейкоцитів, так і клітин іншого походження – ендотелію, фібробластів. ІЛ посилюють основні функції нейтрофілів, цитотоксичних NK-клітин, індукують викид гістаміну опасистими клітинами, базофілами. ІЛ-1, ІЛ-6 стимулюють утворення та вивільнення простагландинів. Можливо тому вони мають виражену пірогенну активність і сприяють розвитку гарячкової реакції при запаленні. ІЛ не тільки контролюють розвиток запального процесу в місці ушкодження, а й надають системну, загальну дію на організм. Так, вони викликають лейкоцитоз, стимулюючи проліферацію гранулоцитів, макрофагів та їх вихід у кровотік. ІЛ посилюють синтез білків гострої фази запалення в гепатоцитах та зменшують утворення альбумінів. Найважливішою властивістю ІЛ-1 та ІЛ-6 є запуск проліферації Т- та В-лімфоцитів, преактивованих антигеном. При цьому Т-хелпери переходять до синтезу наступної серії ІЛ - ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, які регулюють подальший перебіг імунної відповіді.ІЛ-1 та ІЛ-6 активують гіпоталамус та сприяють звільненню кортикотропін-рилізинг гормону, таким чином, у патогенез запалення залучається ендокринна система.

7. Фактор некрозу пухлин (ПІБ) - ще один медіатор запалення, що відноситься до цитокінів. Ця назва історична, вона виникла завдяки його першому ефекту, за яким він був виявлений, - здатність викликати геморагічний некроз пухлин у тварин, але не відображає на сьогоднішній день всієї його біологічної активності. Основним джерелом ПІБ є тканинні макрофаги, хоча синтезувати його можуть і моноцити, активовані у-інтерфероном, Т-лімфоцити та інші клітини. Розрізняють два різновиди ФНП - ФНП-а, відомий як кахексії, і ФНП-(3, або лімфотоксин. У запальних реакціях ФНП-а поводиться як потужний хемотаксичний фактор, що індукує вихід нейтрофілів у вогнище запалення. ФНП-а впливає на ендотелі судин, сприяючи одночасно синтезу ними адгезивних молекул і виділенню нейтрофільних хемотаксичних факторів. стимулюючи фібробласти до проліферації і синтезу ІЛ-2. ФНО-а, як і ІЛ, надає системну дію на організм, зокрема індукує лихоманку при запаленні. дію.

Плазмові медіатори запалення виникають при активації трьох систем: комплементарної, кінінової та згортання крові. 26 білків, що взаємодіють один з одним. При активації системи комплементу утворюється ряд активних. фрагментів, що набувають властивостей медіаторів запалення.

Активація системи комплементу при запаленні може відбуватися двома шляхами: класичним і альтернативним. Класичний шлях активації здійснюється комплексом антиген - антитіло. центрів для першого компонента системи комплементу, тому цей шлях активації має переважне значення при імунні запалення.

Включення альтернативного шляху активації системи комплементу відбувається під впливом речовин бактеріальної природи. Крім того, для активації альтернативного шляху необхідна участь пропердину та двох сироваткових білків — так званих факторів В та D. При активації системи комплементу утворюються активні фрагменти С2а, особливо Сза і С5а властивостями найважливіших медіаторів запалення. Вони набувають виражених хемотаксичних властивостей, залучаючи в зону пошкодження нейтрофіли та в меншій мірі еозинофіли та моноцити. lysosomal releasity factor (LRF)) з нейтрофілів вивільняються лізосомальні ферменти. комплементу є опсонінами вони підвищують фагоцитарну активність лейкоцитів.

Отже, стану системи комплементу багато в чому залежить характер перебігу запалення.

Іншою важливою групою плазмових медіаторів є кініни, які утворюються в загальному кровотоку і місцево в тканинах з неактивних попередників білкової природи, що містяться в плазмі крові і названих кініногенами. , позначені як кініноген-1 і кініноген-2. Вивільнення кінінів з кініногенів відбувається під дією специфічних ферментів - кініногенінов (стара назва - калікреїни або кініногенази). впливом активного контактного фактора згортання крові ХПа-фактора, чи фактора Хагемана.

При запаленні внаслідок пошкодження ендотелію судин відбувається миттєва активація фактора Хагемана. брадикініну.

Вони подібні до фармакологічної дії і розрізняються за своєю активністю.

Брадикінін як медіатор запалення посилює місцевий кровотік, розширює судини і підвищує їхню проникність, причому у багато разів сильніше, ніж гістамін. Це найпотужніший серед агентів, що викликають біль, але його дія проявляється лише у співдружності із серотоніном. При ін'єкції у чистому вигляді брадикінін не викликає болю.

Кініни, що утворилися, швидко руйнуються ферментами, що отримали загальну назву яких — кінінази.

Представниками системи згортання і протизгортання, що беруть участь у розвитку запалення в якості медіаторів, є XII-фактор Хагемана і плазмін. Фактор Хагемана не тільки запускає кінінову систему та процес згортання крові, а й сам функціонує як медіатор, підвищуючи проникність судин, посилюючи міграцію нейтрофілів та агрегацію тромбоцитів. Таким чином, система зсідання крові стає компонентом запалення і фактор Хагемана, як і тромбоцити, є сполучною ланкою між цими процесами.

Такі основні медіатори запалення, що беруть активну участь у розвитку запалення. Саме вони викликають подальшу альтерацію, визначають розвиток судинних порушень, змінюють перебіг обмінних процесів у вогнищі запалення, одним словом, визначають подальший розвиток запального процесу.

Запалення. Медіатор запалення.

У патогенезі запалення велику роль належить медіаторам запалення, у сенсі їх навіть називають диригентами запалення.

Медіатори запалення - Це місцеві хімічні сигнали, що утворюються з клітин або активуються в осередку запалення, що діють і руйнуються в межах вогнища, що регулюють і підтримують запальний процес.
Джерела медіаторів запалення різноманітні - це і рідинні середовища (плазма, міжклітинна рідина), і клітини (крові та тканин), і позаклітинні елементи сполучної тканини.
За хімічною природою медіатори також різноманітні та є моноамінами, білками, пептидами, нуклеозидами та нуклеотидами, протеогліканами, ліпідами.

Усі медіатори можна розділити на дві групи:
1) преформовані, тобто. вже синтезовані, готові негайно вступити в реакцію і зберігаються у гранулах у клітинах. Такі клітини відповідають пошкодження чи стимулятори дегрануляцією — секрецією гранул із готовими медіаторами запалення;
2) знову утворюються медіатори. Вони синтезуються у відповідь пошкодження і входять у реакції запалення з деяким запізненням, оскільки з їхньої синтез потрібен час.
Преформовані медіатори (клітинного походження)

Гістамін (моноамін) утворюється при декарбоксилювання гістидину, міститься у людини головним чином у гранулах опасистих клітин та базофільних лейкоцитах крові. У гранулах, оточених мембраною, гістамін пов'язаний іонним зв'язком з кислими групами гепарину (огрядні клітини) або хондроїтин-сульфату (базофіли). Після виходу із клітини витісняється із зв'язку іонами Na+. Дегрануляція виникає внаслідок подразнення огрядної клітини зовнішніми факторами (механічними, температурними), внаслідок впливу на огрядну клітину анафілатоксинів (фрагментів комплементу С3а, С5а), нейропептидів (речовини Р), АТФ, комплексу антиген-антитіло при алергії - АТ-імуноглобу. - immunoglobulins) класу E (IgE), а також численних факторів, що вивільняються клітинами при запаленні (нейтрофілами, ендотеліоцитами, тромбоцитами та ін.).Більшість гістаміну інактивується N-метилтрансферазою, решта — діаміноксидазою, тобто. гістаміназою (міститься, зокрема, в еозинофілах).
Гістамін діє на клітини-мішені, що мають до нього рецептори, які поділяють на два типи: Н1 та Н2.

При дії гістаміну на клітини з Н1-рецепторами він викликає:
• розслаблення гладких м'язів артеріол – розширення артеріол;
• скорочення ендотеліоцитів, насамперед посткапілярних венул, – збільшення судинної проникності;
• подразнення ноцицепторів – свербіж, біль;
• скорочення гладких м'язів бронхіол та ШКТ;
• подразнення чутливих закінчень блукаючого нерва в повітроносних шляхах;
• Стимуляцію утворення простагландинів.

При дії на клітини з Н2-рецепторами гістамін збільшує секрецію слизу епітелієм повітроносних шляхів, вміст цАМФ у клітинах-мішенях, секрецію соляної кислоти у шлунку.
Отже, гістамін бере участь у розвитку всіх ознак запалення і, оскільки він преформований, з'являється в осередку запалення майже одночасно з ушкодженням - можна сказати, запускає гостру запальну відповідь.
Фактори хемотаксису для еозинофілів (ФХЕ-А) та нейтрофілів (ФХН-А) також містяться в гранулах опасистих клітин. Стимулюють хемотаксис еозинофілів та нейтрофілів.

Протеази - Триптаза та хімаза; руйнують базальну мембрану кровоносних судин та збільшують судинну проникність, розщеплюють протеоглікани сполучної тканини та сприяють еміграції лейкоцитів, сприяють загоєнню вогнища ушкодження, розщеплюючи продукти розпаду тканин та активуючи фактори росту.

Серотонін міститься у гранулах тромбоцитів, еозинофілів, ентерохромафінних клітинах.Викликає розширення артеріол, спазм венул, підвищення проникності, агрегацію тромбоцитів, бронхоспазм.

Медіатори, що знову утворюються.
Вони можуть бути клітинними, що походять з фосфоліпідів клітинних мембран (фактор активації тромбоцитів, простагландини, лейкотрієни та тромбоксани), або синтезованими пептидами (цитокіни ІЛ-1, ФНП-α, ІЛ-6), а також плазмовими (кініни, фрагменти комплемента) руйнування факторів згортання).

Кліткові медіатори, що знову утворюються.
Простагландини. Відносяться до ейкозаноїдів - похідних двадцяти (ейкоза-) вуглецевих поліненасичених жирних кислот. арахідонова кислота окислюється до проміжного продукту простагландину G2, який перетворюється в більшості клітин на простагландини Е2 або простагландини F2α, в гладких клітинах - на простагландини D2 (рис. 1.1).

1. Рис. Утворення ейкозаноїдів із мембран клітин

• Ефекти простангландину Е2: розширює мікросудини, збільшує їх проникність, підвищує чутливість (сенситизація) закінчень ноцицепторів, розширює бронхи, стимулює секрецію синовіальної рідини у суглобах та протеоліз у м'язах, пригнічує функцію лімфоцитів та гранулоцитів.
• Ефекти простангландину D2: як і простангландин Е2, розширює мікросудини та підвищує їх проникність, але на відміну від нього стимулює дегрануляцію опасистих клітин та викликає спазм бронхів.
• Ефекти простангландину F2α: викликає спазм мікросудин, пригнічення еміграції лейкоцитів та бронхоспазм.

Тромбоксани. Утворюються із простангландину H2 у тромбоцитах під впливом тромбоксансинтетази (див. рис. 1.1).
Викликають спазм судин, бронхів, хемотаксис та адгезію нейтрофілів, адгезію, агрегацію та секрецію тромбоцитів.
Простациклін простангландину I2. Утворюється із простангландину H2 в ендотеліоцитах під впливом простациклінсинтетази (див. рис. 1.1).
Викликає розширення судин та бронхів, має антиадгезивну та антикоагуляційну дію, є антиагрегантом, стимулює колатеральний кровотік та фібриноліз.

Лейкотрієни (ЛТ). Утворюються з арахідонової кислоти, але при дії ферменту 5-ліпоксигенази, який міститься в гранулоцитах, макрофагах, моноцитах та в опасистих клітинах. Проміжним продуктом є нестабільний ЛТА4, який швидко трансформується або ЛТВ4, або ЛТС4 (див. рис. 1.1).
Останній послідовно перетворюється на ЛТD4 і потім на ЛТЕ4. Суміш ЛТС4, ЛТD4 і ЛТЕ4 визначали раніше як субстанцію анафілаксії, що повільно реагує (МРС-А). ЛТВ4 - потужний хемоаттрактант для нейтрофілів та еозинофілів. ЛТС4, ЛТD4 та ЛТЕ4 збільшують судинну проникність, підтримують гіперемію при запаленні, сприяючи вивільненню вазодилататорів ендотеліоцитами. Вони викликають скорочення гладкої мускулатури бронхів та ШКТ.
Лейкотрієни відіграють велику роль у патології легень, особливо при бронхіальній астмі. Під їх впливом у легенях виникають бронхоспазм, посилення секреції слизу бронхіальним епітелієм, спазм легеневих судин.

Чинник активації тромбоцитів. З фосфоліпідів клітинних мембран утворюється ще один важливий медіатор фактор активації тромбоцитів.Його утворюють і секретують активовані нейтрофіли, еозинофіли, базофілі, моноцити, макрофаги, огрядні клітини, ендотеліоцити та ін. Синтез починається з гідролізу мембранних фосфоліпідів фосфоліпазою А2, потім неактивний лізо-ФАТ, що вийшов, ацетилюється ацетилтрансферазою до активного фактора активації тромбоцитів, який є сумішшю 1-алкіл-2-ацетил-гліцеро-3-фосфохолінів. Фактор активації тромбоцитів викликає активацію та дегрануляцію тромбоцитів, гранулоцитів, збільшує проникність мікросудин (у 10 тис. разів активніший за гістамін), сприяє продукції активних кисневих радикалів та ейкозаноїдів, стимулює еміграцію нейтрофілів та базофілів, (викликає спазм коронарних та легеневих судин), викликає гіперемію та набряк шкіри.

Оксид азоту. Синтезується NO-синтазою в клітинах ендотелію дрібних та середніх артерій під впливом сили зсуву та викликає їх розширення. При запаленні NO синтезується NO-синтазою-2 у макрофагах, ендотеліоцитах, гладких клітинах та ін. Індуктор ферменту – запальні цитокіни, бактерії, механічне пошкодження судинної стінки. Збільшує перфузію тканин і може спричиняти відсутність відповіді судин на пресорні речовини.
При реакції з перекисом водню в осередку ушкодження утворюється пероксинітрит (ОNOO–). Нітрує амінокислоти, фрагментує білки, незворотно пригнічує тканинне дихання, стимулює апоптоз, збільшує утворення лейкотрієнів та тромбоксану А2 та пригнічує синтез простацикліну.

Інтерлейкін-1 (ІЛ-1). Пептид, до синтезу якого здатні всі клітини, що містять ядро. При запаленні синтез основних кількостей ІЛ-1 відбувається у макрофагах/моноцитах, нейтрофілах, ендотеліоцитах.ІЛ-1 місцево викликає зміни судинної стінки, що сприяє адгезії лейкоцитів, стимулює синтез простангландинів Е2 та I2 та фактора активації тромбоцитів, стимулює синтез хемокінів, посилює прокоагулянтну активність ендотелію та одночасно викликає посилення синтезу активатора плазміногену.

Чинник некрозу пухлин альфа (ФНП-α). Поліпептид. При запаленні продукується макрофагами/моноцитами та лімфоцитами. Місцево сприяє адгезії лейкоцитів до ендотелію, стимулює цитолітичну активність Т-кілерів, викликає проліферацію фібробластів та стимулює синтез ними колагену.

Інтерлейкін-6 (ІЛ-6). Пептид. Його синтезують активовані макрофаги/моноцити, ендотеліоцити, фібробласти. ІЛ-6 сприяє синтезу антитіл та збільшує активність Т-клітин.

Інтерлейкін-17 (ІЛ-17). Пептид. Продукується Т-хелперами-17, лімфоїдними клітинами шкіри та деякими Т-клітинами кластера диференціювання 8 (cluster of differentiation – CD) – CD8+. Стимулює продукцію хемокінів для нейтрофілів, дефензинів.
Місцеві ефекти ІЛ-1, ФНП-α та ІЛ-6 пов'язані з їх низькими концентраціями; при значному пошкодженні тканин кількість цитокінів збільшується, вони поширюються разом із кров'ю організмом, надаючи системну дію — відповідь гострої фази (ООФ).

Плазмові медіатори, що знову утворюються.
Кініни (тобто діючі): система пептидних медіаторів, що активується після контакту фактора Хагемана з негативно зарядженими поверхнями (контактна активація). Такими «контактними» активаторами можуть бути кристали сечової кислоти, колаген, хрящ, ліпополісахариди бактерій, кристали фосфатів кальцію, ДНК, скло та ін.Після контакту фактора Хагемана відщеплюється короткий пептид ХIIа, який активує шляхом протеолізу прекалликреин. Неактивний прекаллікреїн перетворюється, таким чином, на активний фермент калікреїн. Останній розщеплює плазмовий високомолекулярний кініноген α2-глікопротеїд з утворенням головного кініну крові - брадикініну (складається з 9 амінокислот). З тканинного попередника під дією калікреїнів нирок, підшлункової, слинної та інших залоз у тканинній рідині утворюється інший кінін - каллідін (лізил-брадикінін, складається з 10 амінокислот). У нормі кінини служать медіаторами робочої гіперемії, при запаленні їх кількість значно зростає. Вони розширюють мікросудини, збільшують судинну проникність, дратують ноцицептори, викликають спазм гладких м'язів бронхів та ШКТ, дегрануляцію опасистих клітин, стимулюють циклооксигеназу у різних клітинах. Калікреїн – хемоаттрактант для лейкоцитів. При системній дії кінінів виникає гіпотензія, посилюється діурез та стимулюється серцева діяльність.
Кініни входять до контактної системи плазми крові — сторожової системи.
Компонентами цієї системи є плазмові протеази, властиві згортальній, фібринолітичній, кініновій системам та комплементу. Ці системи функціонально єдині, працюють за каскадним принципом, здатні взаємно активувати одна одну.

Ядром сторожової полісистеми є чотири білки:
1) фактор Хагемана (контактний фактор, ХІІ фактор зсідання крові);
2) ХI фактор зсідання крові;
3) високомолекулярний кініноген;
4) плазмовий прекалікреїн.
Всі вони присутні у плазмі крові в неактивній формі, але при ушкодженні активуються та вступають у дію внаслідок каскадного протеолізу.

Система комплементу. Включає 9 білкових фракцій комплементу (компоненти комплементу від С1 до С9), фактори, D, Р і деякі інші білки, що знаходяться в плазмі крові і рідинах тіла в неактивній формі. При пошкодженні вони самозбираються, активують один одного внаслідок обмеженого протеолізу та виступають медіаторами запалення.

Комплемент може бути активований трьома шляхами: класичним, альтернативним та манозним, або лектиновим.
1. Класичний шлях є специфічним, оскільки активація компонента С1 починається під впливом комплексу антиген-антитіло - АГ-АТ (АТ - Ig класу G або М).
2. Альтернативний, або неспецифічний шлях активації комплементу виникає у відповідь на ліпополісахариди бактерій, грибки, гельмінти, деякі віруси, гетерологічні еритроцити, продукти некрозу.
3. Манозний шлях (неспецифічний) призводить до активації комплементу після контакту з бактеріальними маннозилами манназв'язуючого лектину плазми та лейкоцитів та активації ним сироваткових протеаз.

Проміжним загальним продуктом всіх шляхів є освіта С3-конвертази: С4b2а - при класичному та манозному шляху, С3bВ - при альтернативному шляху. Великі продукти протеолізу позначаються буквою «b», малі — «а» С3b фіксується на поверхні клітини, що атакується, і в результаті наступних каскадних активацій комплементу в мембрані клітини формується пора або трансмембранний канал. Цей канал складають компоненти комплементу С5b6789, або мембранолізуючий, мембраноатакуючий комплекс комплементу.
Через канал у клітину надходять NaCl і вода, у результаті клітина лізується.
Крім цього, фрагменти комплементу виконують функцію медіаторів запалення. Це компоненти С2а, С3а, С3b, С4а, С5а та ін.
Фрагменти С3а, С4а і С5а, що утворюються в ході активації комплементу, називають анафілатоксинами. Найсильніший із них — С5а, найслабший — С4а. Анафілатоксини вивільняють медіатори з опасистих клітин і базофілів, підвищують проникність мікросудин, беруть участь у формуванні болю, є хемоаттрактантами для нейтрофілів, еозинофілів, базофілів, макрофагів, стимулюють ліпоксигеназу фагоцитів, лейкоцитар продукцію ІЛ-1 фагоцитами та утворення фактора активації тромбоцитів.
С2а має кініноподібну активність, збільшує судинну проникність, скорочує гладкі м'язи. С3b та С4b - опсонини. С5а - хемоаттрактант для гранулоцитів та моноцитів/макрофагів.